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La zonuline, un marqueur de la perméabilité intestinale

La zonuline est une protéine qui régule la perméabilité intestinale

La zonuline est une molécule qui contrôle l’étanchéité de l’intestin, par le biais de l’ouverture des jonctions serrées qui unissent les cellules de sa paroi. Produite en excès dans certaines circonstances, elle peut causer le passage de composés indésirables dans l’organisme, et ainsi contribuer à l’émergence de maladies chroniques. 

Qu’est-ce que la zonuline ?

La zonuline est une protéine produite par les entérocytes, les cellules qui composent majoritairement la paroi de l’intestin. Elle agit sur les jonctions serrées, des structures situées entre les cellules de la paroi intestinale qui régulent le passage des substances de l’intestin vers la circulation sanguine, autrement dit vers l’intérieur de l’organisme.

La zonuline a été identifiée il y a une vingtaine d’année grâce à son action semblable à celle d’une toxine bactérienne, la toxine Zot (Zonula Occludens Toxin) produite par Vibrio cholera, la bactérie responsable du choléra.

Le mécanisme d’action de la zonuline

Lorsque la zonuline est sécrétée, elle active deux récepteurs présents au niveau des entérocytes (PAR2 et EGFR). Elle déclenche alors une cascade de réactions à l’intérieur de la cellule, qui modifie son architecture et provoque le désassemblage de la jonction serrée. A la manière d’un maillage qui se détend, la perméabilité de l’intestin augmente. L’action de la zonuline est réversible et seulement temporaire.

En raison de son rapport direct avec la cohésion des jonctions serrées, la zonuline est considérée comme un biomarqueur de la perméabilité intestinale. Son dosage peut être effectué dans le sang ou dans les selles.

La zonuline, une molécule singulière

L’hémoglobine est la protéine qui assure le transport de l’oxygène au sein des globules rouges. Lorsqu’elle se trouve sous sa forme libre, elle exerce par ailleurs une action oxydante, agressive pour les cellules. L’ haptoglobuline-2, formé à la partir de la zonuline, est capable de neutraliser cette forme libre de l’hémoglobine.

La zonuline est atypique dans la mesure où son effet est totalement différent de celui exercé par le composé auquel elle donne naissance.

Qu’est-ce qui provoque la sécrétion de zonuline ?

Parmi les facteurs conduisant à la production de zonuline, deux prédominent : la présence d’une quantité importante de bactéries dans l’intestin grêle, et la consommation de gluten.

La production de zonuline en réponse à une invasion microbienne

En situation normale, l’intestin grêle ne comporte pas de bactéries, contrairement au côlon qui héberge une diversité microbienne riche et variée : le microbiote intestinal.  

Une étude réalisée en laboratoire a montré que, lorsque l’intestin grêle est exposé à des bactéries, il produit de la zonuline et sa perméabilité augmente. Il se comporte de la même manière face à des bactéries alliées du microbiote ou à des bactéries pathogènes, et même en présence de bactéries tuées par un traitement antibiotique.

Ce processus est propre à l’intestin grêle et ne se produit pas dans le côlon. Il s’agit d’un mécanisme de défense consécutif à la colonisation de l’intestin grêle par des bactéries qui n’ont rien à y faire. En permettant l’ouverture des jonctions serrées, la zonuline provoque un afflux d’eau dans l’intestin qui balaie les bactéries.

Le gluten perturbe la production de zonuline

De nombreuses céréales, comme le blé, le seigle ou l’orge, contiennent des prolamines, qui sont les protéines nocives du gluten. Ces dernières viennent se lier à des récepteurs présents à la surface des entérocytes, les récepteurs CXCR3, et provoquent la production de zonuline, qui va à son tour déclencher l’ouvertures des jonctions serrées.

Le relargage de zonuline en cas de contact avec les prolamines suggère que l’organisme les perçoit de la même manière que s’il s’agissait d’un constituant dangereux provenant d’un microbe. Cette méprise de l’organisme est donc à l’origine de la sensibilité au gluten de bon nombre de personnes. 

Gluten et zonuline : le cas de la maladie cœliaque

Les personnes atteintes de maladie cœliaque présentent une quantité accrue de récepteurs CXCR3. Ceci expliquerait pourquoi les tissus intestinaux prélevés chez des malades cœliaques lors de biopsie produisent plus de zonuline lorsqu’ils sont exposés aux prolamines, et en particulier à la gliadine du blé, que les tissus issus de personnes non concernées par la maladie.

L’augmentation de la perméabilité intestinale permet à la gliadine de traverser l’épithélium en empruntant les jonctions serrées. La gliadine va alors stimuler la production de messagers pro-inflammatoires par les macrophages présents dans la sous-muqueuse de l’intestin grêle. Ce phénomène entraîne des réactions immunitaires qui finissent par se retourner contre les propres constituants de l’organisme, à l’origine des symptômes qui se manifestent chez les malades cœliaques.  

Les perturbateurs endocriniens augmentent la perméabilité intestinale

D’autres substances peuvent promouvoir la formation de zonuline. Une étude chez la souris a montré que le bisphénol A, un perturbateur endocrinien, conduit à une élévation de la quantité de zonuline dans le sang et la muqueuse du côlon, augmentant ainsi la perméabilité intestinale.

Le bisphénol A est un perturbateur endocrinien qui met en défaut l'hormone régulatrice de la perméabilité intestinale : la zonuline
Le bisphénol A, présent dans de nombreux plastiques alimentaires, perturbe le mécanisme de régulation de la zonuline

Quelles sont les maladies associées à un excès de zonuline ?

Le mécanisme impliquant la régulation de l’ouverture des jonctions serrées par la zonuline est un système de défense mis en place par notre organisme. Toutefois, ce mécanisme peut entraîner des conséquences délétères lorsqu’il est exagérément actif.

En augmentant la perméabilité de l’intestin, la zonuline permet à des substances qui y sont présentes  – des fragments d’aliments, des composés bactériens… – de franchir la barrière et de déclencher des réactions anormales, comme on l’a vu avec la gliadine. 

Elle aurait ainsi sa part de responsabilité dans la survenue de nombreuses maladies auto-immunes, non seulement la maladie cœliaque mais également la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le diabète de type 1, ou encore la sclérose en plaque.

D’autres pathologies sont associées à un taux élevé de zonuline. C’est le cas de  maladies affectant la sphère cérébrale, comme la schizophrénie par exemple, ou des cancers tels que le cancer du cerveau, du sein, de l’ovaire, du panréas, ou encore l’adénocarcinome du poumon.

La zonuline serait-elle une médiatrice de l’axe intestin-cerveau ?

Si la zonuline agit au niveau des jonctions serrées de l’intestin grêle, son action ne se limite pas pour autant à la sphère digestive.

Des chercheurs américains ont en effet montré que la zonuline nuit à l’étanchéité de la barrière hémato-encéphalique, dont le rôle est de protéger le cerveau. Celle-ci est constituée de cellules endothéliales qui possèdent, comme celles de l’intestin, les deux types de récepteurs nécessaires à l’action de la zonuline.

Ce défaut d’étanchéité peut favoriser la survenue de phénomènes inflammatoires au niveau du cerveau et altérer le précieux organe.

Zonuline et sclérose en plaque

La sclérose en plaque, par exemple, fait partie des maladies auto-immunes où les patients présentent un niveau sanguin élevé de zonuline, ainsi qu’une défaillance du fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique qui précède l’apparition de lésions au niveau du cerveau.

La zonuline est impliquée dans de nombreux troubles psychiques

Les enfants atteints de troubles de l’attention avec hyperactivité présentent également des niveaux sanguins élevés de zonuline, par rapport aux enfants non concernés par ce trouble. Le taux de zonuline est associé à l’intensité de leurs symptômes et aux difficultés dans le fonctionnement social.

De nombreux troubles psychiques, des maladies neurodégénératives à la dépression en passant par l’autisme, pourraient impliquer des défaillances de l’axe intestin-cerveau. Une meilleure compréhension de ces liens pourrait ouvrir la voie à un nouvel éventail de pistes thérapeutiques.


Références

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