Leptine : de son origine aux défis actuels de l’obésité

L’histoire d’une découverte fondamentale

La leptine a été formellement identifiée en 1994, mais l’histoire qui a conduit à sa découverte et à la description de son rôle a commencé bien plus tôt, dès 1942. À cette époque, les chercheurs Albert Hetherington et Stephen Ranson ont montré que des rats souffrant de lésions de l’hypothalamus mangeaient de grandes quantités de nourriture et devenaient obèses. Cette observation suggérait l’existence d’un centre de contrôle de l’appétit dans cette région du cerveau.

Les enseignements tirés de souris obèses

Quelques années plus tard, en 1949, une colonie de souris souffrant d’une obésité sévère, transmise de génération en génération, est apparue de façon spontanée au Jackson Laboratory. Ce centre de recherche biomédicale, situé dans l’État du Maine aux États-Unis, est mondialement reconnu pour ses recherches en génétique et en biologie du développement.

Avides de nourriture, les animaux commençaient à présenter des signes de surcharge pondérale dès l’âge de 4 à 5 semaines, et les adultes pesaient environ quatre fois plus lourd que leurs congénères.

Une mutation sur un gène unique

Pour mieux cerner la nature de la mutation génétique à l’origine de leur embonpoint, les scientifiques ont tout d’abord observé la manière dont l’obésité se transmettait dans les générations successives. Ils ont remarqué que lorsque des souris obèses étaient croisées entre elles, l’ensemble de leur progéniture devenait obèse. Ils ont ensuite réalisé des croisements sélectifs entre celles-ci et des souris classiques, puis entre animaux nés de cette reproduction.

Les résultats de ces expériences et les proportions entre les souris obèses ou minces observées dans la progéniture ont permis de conclure qu’un seul gène est responsable de ce caractère, et qu’il est récessif : les souris doivent en porter deux copies pour développer cette caractéristique. Il a été baptisé « ob » pour obèse et les souris qualifiées de « ob/ob ».

Un facteur circulant absent

Un des scientifiques du laboratoire, Douglas Coleman, a par la suite mené une série d’investigations pour mieux comprendre la physiologie de ces souris obèses. Elles consistaient notamment à mettre en commun la circulation sanguine d’une souris obèse avec celle d’une souris de poids normal, dépourvue de cette mutation. Elles ont permis de constater que dans ces circonstances, la souris obèse perdait progressivement du poids. Douglas Coleman a ainsi émis l’hypothèse que la mutation génétique dont souffrent les souris ob/ob conduit à les priver d’un facteur de satiété circulant dans le sang, régulant la prise alimentaire et le poids, qui leur est restitué par le sang des souris normales.

Identifier le produit du gène ob

À la suite de ces travaux, d’autres équipes se sont attelées à la tâche ardue d’identifier précisément la nature de ce mystérieux facteur sanguin.   

Jeffrey Friedman et son équipe de l’Université Rockefeller à New York ont opté pour une approche génétique particulièrement novatrice à l’époque pour y parvenir, le clonage positionnel. Il consiste à localiser un gène sur un chromosome en utilisant des marqueurs génétiques connus, puis à analyser cette région de manière détaillée pour identifier le gène spécifique responsable d’un trait particulier. Autrement dit, ils ont suivi des indices génétiques comme des balises pour trouver le gène exact causant l’obésité chez les souris. Après 8 ans d’efforts, ils sont finalement parvenus à l’isoler en 1994.

Une petite protéine produite par le tissu graisseux

Les chercheurs ont ainsi découvert que le gène ob permet de produire une protéine de petite taille, composée de 146 acides aminés et exprimée au niveau du tissu graisseux. Elle a été nommée « leptine », terme dérivé du grec « leptos » qui signifie mince. L’équipe a également identifié l’équivalent de ce gène chez l’être humain, porté par le chromosome 7 – il est situé sur le chromosome 6 de la souris – et qui code pour la leptine humaine constituée de 167 acides aminés.

La leptine, hormone de l’équilibre énergétique

Le rôle fondamental de la leptine se dévoile à travers le comportement et l’aspect des souris qui sont privées de son action. Chez l’être humain également, les rares cas de mutation de ce gène conduisant à manquer de leptine engendrent une obésité extrême.

Régulation de la prise alimentaire

La première fonction de la leptine est en effet de réguler l’équilibre énergétique et le poids corporel. Sa sécrétion est à la fois modulée par la quantité de nos réserves d’énergie, stockée sous forme de graisses corporelles, et de la disponibilité alimentaire.

La leptine est principalement produite par les adipocytes, les cellules qui composent le tissu graisseux. Elle fait ainsi partie de la famille des adipokines, qui regroupe l’ensemble des messagers libérés par ces cellules. Plus le corps compte d’adipocytes, plus la leptine est produite en quantité importante. Elle est également sécrétée par d’autres tissus de l’organisme, la muqueuse de l’estomac par exemple ou les muscles.

Action sur le cerveau

Après avoir été déversée dans la circulation sanguine, la leptine parcourt l’organisme jusqu’à atteindre la barrière hématoencéphalique qui entoure le cerveau. Elle la traverse et va interagir avec des cellules nerveuses situées au niveau de l’hypothalamus, comme l’avaient déjà pressenti les chercheurs en 1942.

Elle informe ce centre de régulation du comportement alimentaire de l’état de suffisance énergétique, lui intimant la consigne de réprimer la consommation d’aliments. La leptine est ainsi surnommée « l’hormone de la satiété ».

Si nos réserves corporelles s’épuisent et que les apports alimentaires sont restreints, la diminution de la concentration sanguine en leptine nous incite au contraire à rechercher de la nourriture pour que notre organisme dispose d’un apport énergétique suffisant.

Un récepteur spécifique

La leptine agit sur le cerveau par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique, LepR. Il s’agit d’une protéine membranaire enchâssée dans la membrane de ces cellules cibles, qui existe sous 6 formes légèrement différentes.

La plus courante, rencontrée au niveau de l’hypothalamus, est appelée LepRb. Elle possède une longue queue qui s’étend jusqu’à l’intérieur de la cellule. Parmi les autres isoformes, 4 sont plus courtes et une est soluble, circulant principalement dans le sang.

Réactions en chaîne

Lorsque la leptine se lie à son récepteur, elle entraîne une cascade de signalisation à l’intérieur de la cellule, qui implique notamment la voie JAK-STAT. Elle débute par l’activation par phosphorylation – l’addition d’un groupement phosphate – d’une enzyme, la Janus kinase 2. Elle active à son tour un autre composé, le capteur de signal et activateur de transcription STAT3. Il se dimérise alors et gagne le noyau de la cellule. Il y agit comme un facteur de transcription pour réguler l’expression de gènes cibles impliqués dans la régulation de l’appétit et du métabolisme.

Conséquences de l’absence de récepteur

Les conséquences de l’absence du récepteur de la leptine sont connues grâce à une autre souche de souris mutante, « db/db », elle aussi apparue spontanément au Jackson Laboratory. Elles ont été identifiées un peu plus tard que les souris ob/ob, en 1966. Chez ces animaux, la production de leptine est normale, mais le gène fabriquant le récepteur est muté et devenu inopérant. Bien que présente dans l’organisme, la leptine ne peut ainsi pas exercer son rôle. En conséquence, les souris sont obèses et sont utilisées comme modèle d’étude du diabète de type 2.

Résistance à la leptine

En dehors de ces particularités génétiques qui contrarient la production de leptine ou sa capacité à agir sur l’organisme, une situation devenue courante compromet ses fonctions : l’obésité.

Dans ces circonstances, la leptine est produite en quantité très importante en raison de l’excès de graisses corporelles. À tel point que l’organisme devient insensible à ses effets : elle ne parvient plus à induire l’état de satiété.

La résistance à la leptine repose sur un ensemble de mécanismes biologiques. Son transport vers le cerveau ne se déroule plus de manière efficace. La quantité de ses récepteurs au niveau de l’hypothalamus est réduite, en raison d’une altération de sa production. Et lorsqu’elle se lie à ceux qui sont encore présents, la cascade de signalisation au sein des cellules est elle aussi défaillante.

Les recherches se poursuivent actuellement pour mieux comprendre ce phénomène. Elles pourraient aboutir au développement de stratégies thérapeutiques efficaces pour restaurer la sensibilité à la leptine et permettre une perte de poids durable.