Covid-19 : comprendre la controverse autour de la chloroquine

boîte ouverte d'hydroxychloroquine

Alors que la France connaît la pire crise sanitaire des dernières décennies, la polémique grandit autour de l’utilisation de la chloroquine. Dans cet article, nous faisons le point sur cette molécule et les espoirs qu’elle suscite pour soigner les patients touchés par le coronavirus SARS-CoV-2 responsable de la maladie COVID-19.

Après que cette maladie émergente est apparue en Chine, le nouveau coronavirus s’est propagé au reste du monde, conduisant, en quelques mois, à une véritable pandémie. À la date du 28 mars 2020, près de 600.000 personnes ont été infectées dans le monde et plus de 27.000 en sont décédées. 

Comme le montre une vaste étude chinoise, environ 80 % des patients COVID-19 ont des symptômes légers. La mortalité en Chine a été estimée à 2,3 %, mais elle est de plus en plus élevée avec l’âge : 14,8 % chez les plus de 80 ans et 8 % chez les 70-79 ans. Néanmoins, ce taux de mortalité est de plus en plus contesté et on s’oriente vers des chiffres plus précis inférieurs à 1%.

Le nouveau coronavirus est proche du SARS-CoV, responsable du SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère). Il est plus contagieux que la grippe et surtout plus mortel. Par ailleurs, les symptômes du nouveau coronavirus peuvent être diffus et complexes. Il n’existe actuellement aucun vaccin, d’où la nécessité de disposer de traitements efficaces. 

Potentiels de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine contre les coronavirus

Dans ce contexte, il serait intéressant d’utiliser des médicaments déjà existants et disponibles : des molécules dont on connaît le mode d’emploi et les effets secondaires. C’est le cas de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine.

Activité in vitro de la chloroquine

La chloroquine est un médicament utilisé contre le paludisme et des maladies auto-immunes, comme le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Elle est connue pour posséder des propriétés antivirales. Par exemple, elle inhibe la réplication du virus de la dengue, du Zika et du VIH. 

La chloroquine est souvent commercialisée sous forme de chloroquine sulfate ou de chloroquine phosphate. L’hydroxychloroquine est une molécule analogue à la chloroquine, qui possède juste un groupement –OH supplémentaire, que n’a pas la chloroquine.

Dès 2005, des chercheurs ont montré que la chloroquine inhibe le virus SARS-CoV sur des cellules en culture. La molécule était efficace si elle était ajoutée 24h avant l’infection, mais aussi après que celle-ci a démarré, 3 à 5h après l’infection. 

La chloroquine agirait en augmentant le pH des vésicules intracellulaires, les endosomes : elle affecterait la réplication des virus qui ont besoin de ces vésicules. In vitro, l’hydroxychloroquine inhibe la réplication du virus SARS-CoV, responsable du SRAS.

Mais la chloroquine et l’hydroxychloroquine sont-elles efficaces contre le nouveau coronavirus SARS-CoV-2 in vivo, c’est-à-dire sur des individus humains vivants ? Pour le savoir, des chercheurs chinois ont testé l’hydroxychloroquine dans une étude parue en février 2020 dans la revue Cell Research : in vitro, l’antiviral remdesivir et l’hydroxychloroquine apparaissaient comme des traitements prometteurs dans les cellules infectées par le SARS-Cov-2.

À la suite de ces résultats préliminaires, la chloroquine ou l’hydroxychloroquine ont été testées sur des malades dans différents hôpitaux chinois. Les résultats sur une centaine de patients suggèrent que la chloroquine phosphate est intéressante pour limiter les symptômes de pneumonie et ralentir la maladie.

Les résultats obtenus par le Professeur Didier Raoult

En France, l’équipe du Professeur Raoult connaît bien l’hydroxychloroquine car elle possède plus de 20 ans d’expérience dans l’utilisation de ce traitement chez des patients atteints de maladies chroniques dues à des bactéries intracellulaires.

Le 16 mars dernier, à Marseille, Didier Raoult a présenté dans une vidéo en ligne les résultats d’un petit essai clinique sur 24 patients atteints du COVID-19. Son équipe a publié cette étude le 20 mars dans la revue International Journal of Antimicrobial Agents, avec finalement 42 patients : 26 traités avec l’hydroxychlotroquine et 16 contrôles. 

Voyons dans le détail en quoi consiste cette étude de l’IHU – Méditerranée Infection et pourquoi elle a été critiquée.

Les 26 patients à qui un traitement à l’hydroxychloroquine a été proposé étaient tous soignés à Marseille, tandis que les 16 patients contrôles ont aussi été recrutés dans d’autres centres : Avignon, Briançon et Nice. Des patients marseillais qui ont refusé l’hydroxychloroquine étaient aussi inclus dans le groupe contrôle.

Le traitement à l’hydroxychloroquine consistait à prendre trois comprimés de Plaquenil par jour, soit  600 mg d’hydroxychloroquine sulfate par jour. Six patients ont eu de l’hydroxychloroquine et un antibiotique, l’azithromycine. Les chercheurs ont choisi cet antibiotique pour prévenir le risque de pneumopathie bactérienne et parce qu’il est connu pour avoir des effets antiviraux in vitro (en laboratoire).

Sur les 26 patients traités par l’hydroxychloroquine, six n’ont pas fait l’étude jusqu’au bout : trois ont été transférés en soins intensifs, un est décédé, un a quitté l’hôpital (il était devenu négatif au virus) et le dernier a voulu arrêter à cause des effets secondaires (nausées).

Finalement, pour l’analyse finale, il ne restait plus que 20 patients traités à l’hydroxychloroquine et 16 contrôles, soit 36 patients. Leur moyenne d’âge était de 45 ans, mais ceux traités à l’hydroxychloroquine étaient plus âgés en moyenne (51 ans) que les contrôles (37 ans).

Globalement, 6 patients étaient asymptomatiques, 22 présentaient des symptômes d’infection des voies respiratoires supérieures et 8 présentaient des symptômes d’infection des voies respiratoires inférieures.

Les chercheurs ont regardé si le virus était toujours présent dans les échantillons respiratoires des patients. Au bout de six jours, 70 % de ceux qui étaient traités à l’hydroxychloroquine, avec ou sans antibiotique, étaient négatifs au virus, contre seulement 12,5 % des contrôles. Enfin, au jour 6, tous les patients qui avaient eu l’antibiotique en plus du Plaquenil étaient négatifs au virus, contre 57 % de ceux qui n’avaient eu que l’hydroxychloroquine.

Au final, la conclusion de cette expérience est que l’hydroxychloroquine permet de réduire la charge virale des patients et qu’elle est encore plus efficace avec l’azithromycine.

Les critiques faites à l’étude du Pr raoult

Suite à la publication de l’équipe marseillaise, des scientifiques ont critiqué la méthodologie employée. Par exemple, trois chercheurs britanniques et irlandais, des universités de Cork, Birmingham et de Londres, tous spécialisés en biostatistique, ont réagi dans un article en ligne. 

La première critique porte sur l’absence de randomisation de l’étude. Les patients traités étaient tous soignés à Marseille, tandis que les contrôles provenaient de différents centres. De plus, la moyenne d’âge était très différente dans les deux groupes et des informations manquent sur le profil des patients.

Six patients du groupe traité par l’hydroxychloroquine ont été exclus du résultat final. Or trois d’entre eux sont partis en réanimation et un est décédé. Leur absence dans le résultat final donne une impression de meilleure efficacité de l’hydroxychloroquine.

Cependant, en dépit de ces critiques méthodologiques, l’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine apparaît comme une piste intéressante. Le 27 mars, le laboratoire de Didier Raoult a posté sur son site une nouvelle pré-publication portant sur 80 patients traités avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine. Mais l’étude ne comportait pas de groupe témoin.

Mais il n’y a pas que le Pr Raoult qui a travaillé sur cette molécule.

Résultats de l’utilisation de la chloroquine en Chine et à Bahrein

Une petite étude chinoise récente a testé l’hydroxychloroquine seule chez des personnes ifnectées par le coronavirus 2019 mais elle n’a pas pu montrer que l’antipaludéen apportait des bénéfices. Cette étude pilote a été réalisée par l’institut Fudan de Shanghai et portait sur 30 malades atteints du COVID-19.

Tous les patients ont reçu un traitement conventionnel et la moitié a eu en plus 400 mg d’hydroxychloroquine par jour pendant cinq jours. Dans ce cas la randomisation a été respectée, mais la dose d’hydroxychloroquine était plus faible que dans l’expérience marseillaise.

Au bout de sept jours, les chercheurs ont analysé les échantillons des patients pour y détecter l’ADN du virus. Résultats : dans le groupe traité avec l’hydroxychloroquine, 13 étaient négatifs au virus, contre 14 dans le groupe contrôle. Un patient sous hydroxychloroquine a évolué vers une forme sévère de la maladie.

Les chercheurs ont regardé combien de temps il se passait entre le moment où un patient était hospitalisé et celui où il devenait négatif au coronavirus. Cette durée médiane était comparable dans les deux groupes de patients. De même, la durée qu’il fallait pour que la température des patients devienne normale après leur hospitalisation était comparable dans les deux groupes.

En conclusion, dans cette petite étude, l’hydroxychloroquine n’a pas fait la preuve de ses bienfaits. Cependant, vu le faible nombre de participants, il faudrait un essai de plus grande ampleur pour conclure.

De plus, la faible efficacité pourrait s’expliquer par d’autres facteurs pas encore identifiés : administration trop tardive par exemple ; présence d’un déficit en vitamine D (indispensable pour l’immunité), etc.

L’hydroxychloroquine a été utilisée ailleurs dans le monde. Ainsi, à Bahrein, d’après la principale agence d’information du pays, le médicament serait utilisé depuis le 24 février. Le président du Conseil suprême de la santé, le Dr Shaikh Mohammed bin Abdullah Al Khalifa, qui dirige le groupe de travail de lutte contre les coronavirus (COVID-19), a affirmé que l’hydroxychloroquine « s’est avérée très efficace pour soulager les symptômes liés au virus, la pneumonie, la douleur et la fièvre. » Mais il n’existe pas d’étude publiée dans ce pays.

Le 29 Mars, Donald Trump et les autorités de santé américaines ont autorisé la prescription de chloroquine dans cette indication avec une autorisation spéciale, compte tenu du fait que les circonstances ne permettent pas d’attendre les études cliniques.

Le 30 mars 2020, des chercheurs Chinois publient une nouvelle étude menée sur les malades de Wuhan entre le 4 et le 28 février. 62 malades ont été divisés en deux groupes. La moitié d’entre eux a reçu l’hydroxychloroquine à la dose de 400 mg par jour en plus du traitement habituel. résultat : la fièvre et l’arrêt de la toux ont été significativement plus rapides chez les malades ayant pris la chloroquine. la pneumonie s’est améliorée dans plus de 80% des cas contre seulement 54% dans le groupe de contrôle. Aucun malade ayant pris l’hydroxychloroquine n’a vu son état se détériorer sévèrement alors que ce fut le cas de 4 personnes dans le groupe de contrôle.

Des effets secondaires potentiellement graves avec la chloroquine

Suite à la publicité faite autour de la chloroquine, la demande des patients s’est accrue pour avoir ce médicament. Aux Etats-Unis, un Américain est mort après avoir pris de la chloroquine phosphate destinée au nettoyage des aquariums.

En France aussi, des personnes ont tenté l’automédication, avec des conséquences graves. L’agence régionale de santé de Nouvelle Aquitaine a sonné l’alerte dans un communiqué du 29 mars : « Des cas de toxicité cardiaque ont été signalés en Nouvelle Aquitaine suite à des prises en automédication de Plaquenil® (hydroxychloroquine) face à des symptômes évocateurs du Covid-19, ayant parfois nécessité une hospitalisation en réanimation. Face à ce constat, l’ARS Nouvelle-Aquitaine alerte sur les dangers de l’hydroxychloroquine qui ne doit en aucun cas être prise en automédication. »

L’hydroxychloroquine a des effets secondaires nombreux et connus qu’on peut retrouver sur la notice du PLAQUENIL. La notice du médicament prévient clairement des risques pour le cœur : « Prévenez votre médecin si vous avez des troubles cardiaques : l’hydroxychloroquine peut provoquer des troubles du rythme cardiaque chez certains patients. »

De même, les personnes atteintes d’une maladie du sang (porphyrie) ou métabolique (déficit en glucose-6-phosphate deshydrogénase) doivent prévenir leur médecin avant de prendre ce médicament.

Les effets secondaires concernent aussi des atteintes à la rétine. Le traitement doit être arrêté en cas de rétinopathie. Les effets digestifs, tels que diarrhées, vomissements, pertes d’appétit, sont fréquents. Des maux de tête et démangeaisons sont aussi possibles. Les personnes souffrant de psoriasis risquent de voir leurs symptômes s’aggraver avec le Plaquenil. Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes et allaitantes.

Remdesivir et chloroquine en compétition

La polémique autour de l’hydroxychloroquine en France aura eu le mérite de faire bouger les lignes. Désormais, les médecins hospitaliers peuvent prescrire la molécule contre le COVID-19, pour des cas graves, mais pas en médecine de ville. 

De plus, l’hydroxychloroquine a été introduite dans l’essai clinique européen Discovery, qui doit recruter 3.200 patients en Europe, dont 800 en France. Discovery va tester cinq traitements contre le coronavirus, à savoir des soins standards seuls ou des soins standards avec :

  • remdesivir, 
  • lopinavir + ritonavir, 
  • lopinavir + ritonavir + interféron bêta, 
  • l’hydroxychloroquine.

Cet essai sera-t-il suffisant ? Non, selon le Pr Raoult qui déclare : “Si on avait envie de prouver que ça ne marche pas, on ne s’y prendrait pas autrement.Selon ses dires, l’hydroxychloroquine sera utilisée sur des patients atteints de formes sévères où il n’y a plus ou peu de charge virale. Or l’hydroxychloroquine sert à faire chuter la charge virale.

Remdesivir et chloroquine sont les deux médicaments les plus prometteurs contre le coronavirus et ont été identifiés par les Chinois dès le mois de février 2020. Mais il y a deux très grandes différences entre le remdesivir et la chloroquine.

Tout d’abord le coût : il n’est pas connu pour le remdesivir mais le laboratoire qui le fabrique, Gilead, vend ses traitements à des tarifs très élevés, de l’ordre de plusieurs milliers d’euros par mois ou par semaine et ses pratiques tarifaires ont déjà généré différents scandales à travers le monde.

Et ensuite, les effets secondaires, qui sont quasiment inconnus pour le remdesivir et sources d’inquiétude car le médicament pourrait modifier notre ARN, mais bien maitrisés et rassurants pour la chloroquine.

Conflits d’intérêts entre Raoult et Buzyn

La crise du coronavirus a aussi révélé les faiblesses de notre recherche médicale : les querelles de chercheurs, la lenteur des études, la difficulté à innover mais aussi le manque de moyens des organismes de recherche sommés de trouver des solutions rapides en période de crise mais dont les demandes de financement ne sont pas toujours entendues le reste du temps. La fondation CNRS a lancé un appel aux dons pour soutenir les recherches contre le COVID-19.

Dans l’affaire autour de Didier Raoult, la personnalité controversée du chercheur n’a pas forcément plaidé en sa faveur. Souvent provocateur, ouvertement climatosceptique, il a été en conflit avec l’ancien président de l’Inserm, Yves Lévy, qui est aussi l’époux d’Agnès Buzyn.

D’un côté, Didier Raoult a critiqué les fonds alloués à la recherche d’un vaccin contre le VIH – domaine de recherche d’Yves Lévy. De l’autre, l’Inserm a refusé sa labellisation aux équipes de recherche de l’IHU Méditerranée-Infections. 

Et pour ne rien arranger à l’affaire, la chloroquine est classée sur la liste des « substances vénéneuses » et uniquement disponible sur ordonnance depuis le 13 janvier 2020, soit au moment du début de l’épidémie. Complot pharmaceutique ? Non, répond la direction générale de la santé…

Mais si les médias français ont les yeux rivés sur la chloroquine, d’autres traitements expérimentaux sont testés ailleurs dans le monde.

L’espoir des transfusions de plasma

Pendant ce temps, en Italie, une autre molécule apparaît prometteuse : le tolicizumab, un anticorps utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La presse italienne a annoncé que trois patients de l’hôpital Cotugno de Naples ont vu leur pneumonie s’améliorer avec cette molécule. Un essai clinique italien portant sur cette molécule démarre en mars et devrait concerner 330 patients.

Une autre piste de traitement consiste à donner aux malades des anticorps contre le coronavirus, grâce à une transfusion avec du plasma de personnes qui ont guéri. Cette stratégie a déjà été utilisée contre le virus H1N1, mais aussi contre le SRAS, d’où l’idée que cela puisse fonctionner contre le COVID-19.

Ainsi, le 27 mars, des chercheurs chinois ont publié les résultats qu’ils ont obtenus sur cinq patients COVID-19 dans un état grave. Les malades, âgés de 36 à 65 ans, avaient une pneumonie sévère, une charge virale élevée et étaient en détresse respiratoire.

Ils ont été transfusés avec le plasma provenant de cinq personnes guéries après une infection au SARS-CoV-2. La transfusion a eu lieu entre le 10e et le 22e jour après l’admission à l’hôpital. Au moment de la transfusion, les patients étaient sous respirateur et ils avaient eu des antiviraux et de la méthylprednisolone (un corticoïde).

Après la transfusion, la température est redevenue normale chez quatre patients sur cinq, en trois jours. Les charges virales ont diminué et sont devenues négatives en 12 jours. Quatre patients n’étaient plus en détresse respiratoire 12 jours après la transfusion, et trois n’avaient plus besoin d’être ventilés après deux semaines de traitement. 

Finalement, l’état des patients s’est amélioré après la transfusion de plasma. Trois d’entre eux sont sortis de l’hôpital après un séjour qui a duré entre 51 et 55 jours et les deux autres étaient dans un état stable 37 jours après la transfusion.

Conclusion

En conclusion, l’hydroxychloroquine, tout comme d’autres traitements expérimentaux, doit encore faire ses preuves dans des essais cliniques rigoureux mais elle reste la substance avec le meilleur rapport bénéfice/risque et coût.

D’autres substances non médicamenteuses sont aussi étudiées. Par exemple, des chercheurs Canadiens croient fortement au potentiel antiviral de la quercétine, une molécule naturelle. Du côté de l’Italie, les Pr Giancarlo Isaia et Enzo Medico ont remis à leur Académie de médecine un document dans lequel ils soutiennent la thèse que la prévalence élevée des décès chez les personnes âgées est notamment provoquée par le déficit en vitamine D.

A lire également :


Références :

  1. Wu et al. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China. JAMA. 2020.
  2. Vincent et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005.
  3. Biot et al. Design and Synthesis of Hydroxyferroquine Derivatives with Antimalarial and Antiviral Activities. J. Med. Chem. 2006. 
  4. Wang et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. 2020.
  5. Gao et al. Breakthrough:  Chloroquine  phosphate  has  shown  apparent  efficacy  in  treatment  of  COVID-19  associated  pneumonia  in  clinical studies. BioScience Trends. 2020.
  6. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020.
  7. Dahly et al. Statistical review of Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Publié en ligne le 23 mars 2020 sur zenodo.org
  8. Gautret et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. Pré-publication sur le site de l’IHU : https://www.mediterranee-infection.com/pre-prints-ihu/
  9. Chen et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci)  2020.
  10. Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu, Zhan Zhang. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020.03.22.20040758
  11. National Cancer Institute (Naples). Tocilizumab in COVID-19 Pneumonia (TOCIVID-19). Identifiant : NCT04317092. https://clinicaltrials.gov/
  12. Shen et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020.

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