Schizophrénie : quelles approches complémentaires ?

La schizophrénie se manifeste par des symptômes variés, qui apparaissent le plus souvent à la fin de l’adolescence ou chez le jeune adulte. Ils sont classés en trois grands types :

• des symptômes positifs : délires, hallucinations… ;
• des symptômes négatifs : apathie, émoussement émotionnel… ;
• des troubles cognitifs : difficulté d’attention, de mémoire…

Les médicaments administrés aux malades, les antipsychotiques, parviennent dans certains cas à contrôler le premier type de symptômes, mais restent souvent impuissants face aux deux autres. De plus, deux tiers des personnes affectées ne répondent que partiellement à ces traitements classiques. Dans ce contexte, des équipes explorent des approches complémentaires pour aider les malades, et nombre d’entre elles reposent sur des nutriments impliqués dans différents processus pathologiques impliqués dans la maladie.

Mécanismes de nutrithérapie identifiés dans la schizophrénie

De nombreuses études ont révélé des anomalies fréquentes dans les analyses sanguines de malades :

• une déficience en folates (vitamine B9) ;
• une déficience en vitamine B12 ;
• une excès d’homocystéine.

Perturbations du métabolisme de la vitamine B9

Ces trois composés font partie d’un même cycle complexe qui se déroule au sein de notre organisme, le métabolisme mono-carboné. Dans le cadre de celui, des groupements méthyl (CH₃) sont transférés pour finalement être greffés à de multiples substances (acides nucléiques (ADN, ARN), protéines, phospholipides, glucides, des neurotransmetteurs…). Ce processus est essentiel à de multiples fonctions cellulaires, à différents stades de développement.

Le point de départ de ce cycle est la méthionine, l’un des acides aminés composant les protéines. C’est elle qui porte le groupement méthyl qui va ensuite être transféré : il s’agit donc d’une « donneuse de méthyl ». Avant de céder son groupement méthyl, elle doit être transformée en un autre composé, la S-adénosyl-L-méthionine, ou SAMe. Après l’avoir transmis, la SAMe est convertie en SAH (S-adénosyl-L-homocystéine), elle-même transformée en homocystéine.

Pour recycler l’homocystéine, l’intervention des folates est indispensable ; ils subissent différentes étapes de transformation avant de donner naissance à leur forme active, le 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF). Il possède lui aussi un groupement méthyl, qu’il cède à la vitamine B12 ou cobalamine, qui devient la méthylcobalamine. Elle le transfert à l’homocystéine pour reformer la méthionine. La boucle est bouclée !

L’accumulation d’homocystéine est délétère pour le cerveau

En cas de déficience alimentaire en folate ou en vitamine B12, l’homocystéine s’accumule dans l’organisme car elle n’est pas recyclée de manière optimale. Avec un danger pour le cerveau car elle exerce des effets neurotoxiques :

• sa liaison avec certains récepteurs cérébraux provoque la mort des neurones ;
• son accumulation augmente le niveau de stress oxydatif et conduit à la production d’un composé qui inhibe la formation du monoxyde d’azote, essentiel pour la dilatation des vaisseaux sanguins, la neurotransmission et l’élimination des pathogènes ;
• elle apporte des modifications irréversibles à la structure des protéines (phénomène de N-homocystéinylation).

Les perturbations de ce cycle est ainsi l’un des phénomènes impliqués dans le développement de la schizophrénie. L’administration de doses élevées de méthionine exacerbe les symptômes psychotiques et plus les patients présentent de faibles niveaux de folates, plus leurs symptômes sont intenses.

La période critique de la grossesse

Un des moments les plus cruciaux dans la vie pendant lesquels il est impératif d’avoir de bons apports en vitamine B9 est la grossesse. En effet, on sait qu’à cette période la vitamine B9 joue un rôle important dans la synthèse et la régulation de l’ADN, notamment au niveau du système nerveux puisqu’une carence provoque une maladie appelée spina bifida, dans laquelle le nouveau-né peut présenter des problèmes moteurs graves.

Impact des carences alimentaires prénatales

Il existe donc une suspicion importante de lien entre ce déficit pendant la grossesse et l’apparition dans le futur de troubles psychiques. Des études se sont par exemple intéressées à l’impact d’une période de famine sur le risque de développer la schizophrénie. Les Pays-Bas ont connu une période de famine en 1944-1945 ; les enfants nés au cours de cette période avaient un risque multiplié par deux de développer une schizophrénie plusieurs années plus tard ; ce surrisque a été également constaté lors d’une période de famine ayant sévi en Chine entre 1959 et 1961.

Lors de ces moments de privation de nourriture, les carences alimentaires chez les mères sont bien sûr multiples, et il peut être difficile d’attribuer cette augmentation du risque de schizophrénie à un nutriment en particulier. Cependant, un élément met sur la voie : les enfants nés à cette période présentaient également plus fréquemment un type de malformations caractéristiques du manque de folates, les fameuses malformations du tube neural (spina bifida), l’ébauche de la moelle épinière et du cerveau. C’est pour prévenir ce problème que les autorités de santé recommandent aux femmes de se supplémenter systématiquement en vitamine B9, dès le désir de grossesse et de poursuivre la supplémentation pendant son déroulement.

Moins de psychose depuis l’enrichissement des aliments en B9

Une équipe de l’université de Pennsylvanie s’est d’ailleurs intéressée aux effets de cette supplémentation sur le développement du cerveau. Comme dans 80 autres pays, les États-Unis enrichissent les produits céréaliers en acide folique (vitamine B9 synthétique) de façon systématique. Ce procédé a été engagé en 1998 ; les chercheurs ont étudié les images du cerveau de 1 370 enfants de 8 à 18 ans, nés avant l’introduction de la supplémentation, ou après. Ils ont focalisé leur attention sur l’épaisseur du cortex cérébral, qui diminue au cours de la maturation du cerveau à l’adolescence. En cas de schizophrénie, cette étape est précoce et plus rapide. 

L’équipe a constaté que chez les enfants nés après l’enrichissement en folates, le phénomène est retardé, avec un risque réduit de psychose. Une étude a également mis en évidence un risque de schizophrénie multiplié par plus de deux chez les adultes dont la mère présentait un taux élevé d’homocystéine au cours du troisième trimestre de grossesse.

Influence des gènes du métabolisme des folates

En dehors des considérations purement nutritionnelles, le cycle des folates peut également être perturbé pour des raisons génétiques. Certaines personnes portent en effet des versions de gènes moins efficaces pour produire les enzymes impliquées dans différentes étapes de transformation des folates. Une mutation du gène produisant l’enzyme MTHFR (méthylènetétrahydrofolate réductase) est notamment impliquée.

Les personnes portant une version de ce gène, MTHFR677T, sont plus à risque de développer la maladie, car chaque copie de cet allèle entraîne une diminution de 35 % de la fonction de l’enzyme. Comme elle est moins efficace, la transformation s’effectue moins bien, et l’homocystéine s’accumule. Les personnes portant les deux copies mutées de ce gène sont plus à risque de développer la maladie que celles qui n’en porte qu’une, et bien sûr par rapport à celles qui n’en portent aucune.

Compenser la génétique par un bon statut vitaminique

Une étude a mis en évidence un lien entre la présence des deux copies du gène muté et l’intensité des symptômes négatifs chez les patients schizophrènes, mais uniquement chez ceux présentant des niveaux sanguins faibles en folates. Autrement dit, la présence de cette mutation génétique peut être surmontée à condition de maintenir un bon taux de folates dans l’organisme, ce qui laisse présumer de l’intérêt d’une supplémentation chez les malades. Des apports élevés en vitamine B9 permettraient de « forcer » le fonctionnement ralenti de cette enzyme.

D’autres variants de gènes sont associés aux symptômes négatifs de la maladie :

• le variant 484C du gène de la folate hydrolase 1 (FOHL1), une enzyme fixée à la paroi intestinale qui transforme les folates alimentaires en une forme plus simple qui peut être transportée au sein de l’organisme ;
• le variant 2756A du gène de l’enzyme méthionine synthase (MTR) qui convertit l’homocystéine en méthionine ;
• le variant 675A du gène de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) qui convertit la SAM en SAH.

Il existe un effet cumulatif : les malades qui présentent plusieurs de ces variants ressentent des symptômes plus intenses, mais encore une fois, seulement s’ils sont déficients en folates.

Compléments alimentaires évalués dans le cadre de la schizophrénie

Des compléments alimentaires élaborés à partir de vitamines, d’acides gras ou d’acides aminés ont été testés en cas de schizophrénie. Des résultats prometteurs ont été obtenus.

Les bénéfices de la supplémentation en vitamine B9

Des patients schizophrènes présentant des niveaux élevés d’homocystéine ont reçu de l’acide folique, de la vitamine B12 et de la vitamine B6 ou un placebo pendant 3 mois. Le traitement a permis d’abaisser les niveaux d’homocystéine et d’améliorer les symptômes négatifs et positifs de la maladie. Une étude a montré un bénéfice pour les patients portant au moins une copie du variant génétique MTHFR 677T, pour les symptômes négatifs, avec une supplémentation de 2 mg par jour de folates pendant 12 semaines par rapport au placebo.

Un autre essai a testé les effets d’une supplémentation de 2 mg d’acide folique et 400 μg (16 000 UI) de vitamine D au quotidien pendant 16 semaines contre placebo. Là encore, un effet bénéfique au niveau des symptômes négatifs a été observé, mais dépendant du génome. Les meilleurs résultats étaient observés pour les porteurs de deux copies de la version la plus efficace du gène codant pour la FOHL1 (allèle 484 T).

Pour s’affranchir des problèmes génétiques qui compromettent la conversion de l’acide folique en sa forme active, le L-méthylfolate, l’administration directe de vitamine B9 sous forme de méthylfolates peut s’avérer une meilleure stratégie. Des chercheurs l’ont testée, administrant 15 mg de L-méthylfolate ou un placebo aux patients pendant 12 semaines. Le traitement a amélioré les symptômes totaux et négatifs, tout en améliorant la structure et la connectivité du cerveau.

Il est important de savoir d’ailleurs que la supplémentation en acide folique (vitamine B9 synthétique) n’est pas sans danger pour la santé, avec notamment une augmentation des risques de cancer.

Rôle des acides gras oméga-3

D’autres études ont aussi montré que les personnes souffrant de schizophrénie présentent des niveaux réduits d’oméga-3, notamment au niveau du cerveau. Or ces composés lipidiques entrent dans la composition des membranes des neurones et jouent un rôle important au niveau cérébral. Leur raréfaction affecte notamment la production de dopamine, un messager chimique du cerveau.

En 2010, des chercheurs de l’université médicale de Vienne en Autriche ont publié de premiers résultats favorables sur la capacité des oméga 3 à réduire le risque de développer un trouble psychotique comme la schizophrénie.

Cette étude a rassemblé de jeunes gens, de 13 à 25 ans, à très haut risque de psychose et s’est déroulée sur un an. Pendant 12 semaines, 41 participants ont reçu 1,2 g d’oméga 3 par jour (des gélules d’huile de poisson contenant 700 mg d’acide eicosapentaénoïque (EPA) et 480 mg d’acide docosahéxaenoïque (DHA)), 40 un placebo. Le groupe a ensuite été suivi pendant 40 semaines.

À l’issue de cette période, le bilan dressé a montré que dans groupe ayant reçu le traitement, seuls 2 participants ont développé un état psychotique, contre 11 dans le groupe placebo. Les oméga 3 ont également permis de réduire l’intensité des symptômes positifs, négatifs et généraux de la maladie, améliorant le fonctionnement quotidien des malades.

En 2015, la même équipe a publié les résultats de l’évolution sur plusieurs années du même groupe. Au final, seules 4 personnes du groupe ayant reçu le traitement à base d’oméga 3 ont finalement développé une psychose, contre 16 dans le groupe placebo.

De meilleurs résultats obtenus avec l’EPA

D’autres essais cliniques menés chez des malades ont donné des résultats favorables sur la capacité des oméga-3 à atténuer les symptômes. 45 patients ressentant des symptômes malgré leur traitement ont été divisés en trois groupes, les uns recevant 2g d’EPA par jour, les autres 2g de DHA par jour, les troisièmes un placebo, pendant trois mois. Les symptômes positifs de la maladie ont été atténués plus fortement chez ceux recevant l’EPA, par rapport au DHA et au placebo.

Dans une seconde étude, dont les résultats ont été présentés en même temps, l’EPA a été utilisé comme unique traitement. Les patients pouvaient toutefois prendre un antipsychotique si leur état le nécessitait ; c’est ce qu’on fait les 12 patients du groupe placebo, et 8 sur 14 du groupe traité à l’EPA. Ces derniers ont bénéficié d’une réduction de leurs symptômes par rapport au groupe placebo. Une amélioration des symptômes a également été constatée pour les patients traités avec de la clozapine et recevant la dose de 2g d’éthyl-EPA (EPA sous forme d’éthylester), sans amélioration avec les autres traitements.

Une durée minimale de supplémentation à respecter

Toutes les études n’ont cependant pas été concluantes. En général, les essais sont menés sur une période relativement courte, de l’ordre de 8 à 12 semaines, un temps probablement insuffisant pour que les membranes cellulaires retrouvent une fonction normale car il faut un certain temps pour que les acides gras oméga-3 intègrent toutes les membranes des cellules (environ 3 mois).

D’ailleurs, un essai clinique mené sur 6 mois, à base de 2,2 g/ j d’EPA et de DHA, contre un placebo à base d’huile d’olive, chez 71 jeunes patients de 16 à 35 ans présentant leur premier épisode psychotique, a conduit à une amélioration des symptômes, attestant de la validité d’un traitement au plus long court.

À noter que pour être efficaces, les oméga-3 doivent toujours présenter un faible niveau d’oxydation (TOTOX).

Schizophrénie, récepteurs NMDA et D-sérine

Chez les personnes atteintes de schizophrénie, les récepteurs neuronaux NMDA (N-méthyl-D-aspartate) ne présentent pas une activité optimale. Lorsqu’on administre une substance qui bloque leur fonctionnement à des personnes en bonne santé, des symptômes évocateurs de la maladie se manifestent. Ils possèdent un fonctionnement singulier : alors que la plupart des récepteurs nécessitent la liaison d’un composé unique pour s’activer,  il en faut deux au récepteur NMDA. Le premier est le glutamate, un messager chimique excitateur  impliqué dans les phénomènes de mémorisation et d’apprentissage ; le second est un acide aminé : la D-sérine ou la glycine.

Les patients schizophrènes présentent des taux réduits de sérine au niveau du sang et du liquide dans lequel baigne le cerveau ; plusieurs études ont été menées pour évaluer les bénéfices d’une supplémentation sur l’évolution de la maladie. Des patients sous traitement antipsychotique à base d’olanzapine ou de rispéridone ont reçu pendant 6 semaines 30 mg/kg/jour de D-sérine ou un placebo ; dans le groupe ayant bénéficié de la D-sérine, les symptômes négatifs, positifs et cognitifs de la maladie se sont atténués, ainsi que les manifestations dépressives.

Posologie optimale pour une efficacité clinique

Bien que l’étude précédente ait donné des résultats concluants avec cette dose, ce n’est pas toujours le cas. La posologie nécessaire pour obtenir les meilleurs bénéfices est plus importante.

Des chercheurs ont testé les effets de l’administration de doses de 30, 60 ou 120 mg/kg/ jour et conclu que la D-sérine doit être administrée à une dose supérieure ou égale à 60 mg/kg/jour, soit environ 4 g au quotidien.

Cette posologie est non seulement efficace chez les personnes ayant développé la maladie, mais également à un stade précoce. De jeunes gens à très haut risque de schizophrénie traités pendant 16 semaines ont vu leurs symptômes négatifs s’apaiser par rapport à ceux qui ont reçu un placebo.

Interactions avec les antipsychotiques

La D-sérine peut optimiser les effets des traitements antipsychotiques, excepté lorsque le médicament utilisé est la clozapine. Pour expliquer ce fait, les spécialistes avancent deux hypothèses : la clozapine, relarguant de la D-sérine et du glutamate, agirait elle-même sur les récepteurs NMDA, ou les patients sous clozapine, qui sont souvent plus résistants aux traitements, ne répondraient pas non plus à la D-sérine.

Une toxicité rénale potentielle

La dose de D-sérine devant être administré aux malades étant élevée, se pose la question de la toxicité de cette supplémentation. Aucun effet indésirable significatif n’a été mis en évidence pour des doses allant jusqu’à 4 g/jour. Dans l’étude testant l’administration de doses croissantes de D-sérine, un patient recevant 120 mg/kg/jour a rencontré un problème rénal, rapidement résolu avec l’arrêt du traitement.

La néphrotoxicité de la D-serine est un phénomène bien identifié ; en effet, la D-sérine est convertie en  acide α-kéto et en ammoniac par une enzyme, la DAAO (D-amino acide oxydase) et cette réaction produit du peroxyde d’hydrogène, qui génère un stress oxydatif pouvant endommager les reins.

C’est probablement pour cette raison que la D-sérine n’est pas autorisée en complément alimentaire et ne peut donc pas être utilisée comme solution naturelle de traitement.

La glycine ou de la sarcosine, des options moins performantes

L’utilisation du second co-activateur des récepteurs NMDA, la glycine, chez les personnes atteintes de schizophrénie est jugée moins pertinente par certains spécialistes, bien que des essais de petite taille aient montré que l’administration de doses très élevées diminue la sévérité des symptômes comportementaux. La nécessité d’employer un dosage important s’explique par la capacité limitée de la glycine à traverser la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau.

Ainsi, une autre approche a été expérimentée : l’usage d’inhibiteurs de recapture de la glycine, qui permettent d’augmenter la concentration en glycine au niveau de la synapse des neurones (la région spécialisée qui assure la transmission de l’information d’un neurone à l’autre). La sarcosine est l’un de ceux-ci et elle semble en mesure d’améliorer les symptômes des patients. La bitopertine, un composé de ce type mis au point par le laboratoire Roche, avait donné des résultats encourageants au cours des premiers essais devant déboucher sur sa commercialisation, mais a échoué à la toute dernière étape.

La moindre efficacité de cette approche s’explique par le fait que la glycine et la sérine agissent au niveau de populations de récepteurs NMDA différentes : la D-serine au niveau des récepteurs localisés au niveau de la synapse des neurones, la glycine au niveau de sites extérieurs à la synapse. Ceux-ci ne jouent pas le même rôle, les récepteurs synaptiques, activés par la D-sérine, seraient bien ceux qui sont impliqués dans la neuroprotection, et donc dans les effets bénéfiques contre la schizophrénie.

La piste de la schizophrénie comme maladie auto-immune

Une étude a d’ailleurs pointé du doigt l’importance de la localisation des récepteurs NMDA et mis en évidence l’existence d’un trouble auto-immun qui la perturbe et qui serait responsable de certains cas de schizophrénie. L’équipe à l’origine de cette découverte, dirigée par le docteur Laurent Groc du CNRS-université de Bordeaux, a mis en évidence la présence, chez 20 % des patients schizophrènes, d’anticorps dirigés contre ces récepteurs.

Leur présence témoigne d’un fonctionnement anormal du système immunitaire, qui prend pour cible les propres composants de l’organisme. Ces anticorps ne détruisent pas les récepteurs NMDA mais provoquent leur délocalisation en dehors des synapses, limitant leur efficacité. D’autres pistes évoquent aussi la responsabilité d’un parasite commun dans la perturbation synaptique.

Un lien avec l’intolérance au gluten ?

Étant donné les liens importants qui existent entre maladies auto-immunes, alimentation et perméabilité intestinale, on peut donc se demander si un régime alimentaire sans gluten et/ou sans produits laitiers peut être bénéfique. Malheureusement, trop peu d’études ont été faites sur le sujet. Une des dernières analyses en date publiée par des chercheurs Turques indique toutefois qu’il existe des liens entre intolérance au gluten et schizophrénie. Des études d’intervention montrent que, dans les cas de schizophrénie accompagnés de réactions immunitaires au gluten, l’élimination de celui-ci peut nettement améliorer la pathologie.

Pour commencer, les chercheurs rappellent que des études épidémiologiques ont par exemple montré que la fréquence de la maladie cœliaque est deux fois plus importante chez les personnes atteintes de schizophrénie par rapport au reste de la population.

D’autre part, certains patients schizophrènes présentent des taux élevés de certains anticorps, apparaissant suite à une réaction anormale des cellules du système immunitaire, dirigées contre le gluten. Une étude a comparé les niveaux sanguins d’anticorps de 1401 patients schizophrènes à celui de personnes non concernées par la maladie et mis en évidence la présence d’anticorps anti-gliadine (une des protéines du gluten) chez 1 patient schizophrénique sur 4,3, alors qu’ils n’étaient présents que chez 1 personne sur 32,1 dans le groupe contrôle.

La réponse immunitaire anormale provoquée par le gluten peut avoir des effets en dehors de la sphère digestive. Le gluten rend en effet la paroi intestinale plus perméable, permettant le passage de particules alimentaires dans des régions de l’organisme où elles ne devraient pas se trouver. Le système immunitaire s’y attaque et réagit contre des substances proches présentes au niveau cérébral ; cela conduit à la production de composés proches des opioïdes, les exorphines, qui peuvent altérer le fonctionnement cérébral.

Effet de l’éviction du gluten

Une étude de faisabilité a ainsi été menée en juillet 2019 pour voir si l’approche consistant à éliminer le gluten de l’alimentation de personnes schizophrènes présentant des niveaux élevés d’anticorps anti-gliadine – soit un tiers des malades environ – est pertinente. 16 patients atteints de schizophrénie ou d’un trouble proche, mais non malades cœliaques, ont été recrutés pour cet essai qui a duré 5 semaines.

Tous ont bénéficié d’une alimentation sans gluten, mais la moitié a reçu 10 g de farine contenant du gluten, les autres 10 g de farine de riz, une céréale naturellement dépourvue de gluten.

14 participants ont terminé l’essai ; les personnes bénéficiant du régime sans gluten ont vu leur état de santé globale s’améliorer, ainsi que les symptômes négatifs de leur maladie psychiatrique et leurs capacités d’attention. Leur santé digestive s’est également nettement améliorée.

Il s’agit encore de travaux préliminaires, mais encourageants. Ils vont dans le même sens que ceux menés pour une autre affection psychique, la dépression.

En définitive, on constate que de multiples processus pathologiques sont à l’œuvre en cas de schizophrénie, et la maladie peut se manifester d’une manière si différente d’une personne à l’autre qu’il est plus juste de parler de schizophrénies au pluriel.